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學術課堂:脂質體載藥納米技術

日期: 2019-02-12
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脂質體載藥納米技術

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脂質體載藥技術在生物醫藥領域已經取得了很大的突破,許多研究資料都展示了脂質體在負載藥物組分、克服細胞組織攝取障礙以及提高體內靶向位點藥物分布等方面的優勢,而這些特性確保了脂質體包封的藥物組分能夠靶向地遞送到人體特定部位,從而提高藥效并使毒副作用最小化。

脂質體是由一個或多個同心脂質雙層膜閉合形成的磷脂囊泡,囊泡內部具有隔離的親水相和親脂相空間。這一獨特的結構使得大多數親水和親油的藥物能被包封在囊泡內部。其中水溶性藥物包封在內水相中,而脂溶性藥物包封在脂質層中(其結構如圖1)。除此之外,脂質體內部較大的水相空間和外部生物相容性的脂質能夠傳質像DNA、蛋白質和造影劑等大分子。

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圖 1 不同種類的脂質體載藥系統原理圖[1]

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目前脂質體可以分為幾大種類,圖1闡述了不同種類脂質體載藥原理。其中A類為傳統脂質體,由陰陽離子型磷脂脂質、膽固醇以及其圍成的水相內核組成。內水相和磷脂層分別能夠包載水溶性和脂溶性組分。傳統脂質體通過改變藥物代謝和生物分布來增強藥物遞送到疾病組織,從而降低了藥物組分在體內的生物毒性。但是這種脂質體遞送系統在血液流動中很容易被快速清除,從而限制了其實際療效。

B類為PEG化的脂質體,脂質體在體內特別是血液內的行為特性可以通過表面修飾PEG親水層改性。PEG表面修飾能夠在脂質體外層形成親水層的空間屏障,而這層親水的空間屏障能夠減弱體內血清的調理素作用和避免網狀內皮系統的捕獲,從而提升脂質體的空間穩定性,增加載藥脂質體在血液中的循環次數。這不僅延長了血液循環時間,也增加了藥物在病變位點的累積,減輕藥物副作用。除此之外,PEG修飾的長循環脂質體還能提高脂質體的被動靶向性,已經廣泛應用于脂質體藥物制劑的開發中。

C類為配體靶向性脂質體,在脂質體表面或者PEG長鏈的終端接枝一種識別分子(即配體),通過配體分子的特異性和專一性,與靶細胞表面的受體分子相互作用而使脂質體在靶區釋放藥物。這類脂質體利用靶向配體偶聯到脂質體表面來選擇性的傳遞藥物到目標部位,通常被認為是“主動靶向”載體,其配體包括抗體分子、抗體片段、小分子量的天然或者合成配體(如葉酸、多肽、糖類化合物、糖蛋白)和其他蛋白質等。選擇不同配體與脂質體相連,將對不同受體陽性細胞具有專一的靶向性,可以根據給藥的需要來選擇脂質體的配體。

D類為治療一體化脂質體,由納米顆粒、靶向單元、造影劑組分和治療劑組分組成,可在前面三類脂質體基礎上進行構建。例如將精確靶向的抗體偶聯到PEG化長循環脂質體表面,并同時負載藥物和標記核素,可實現靶向遞送和診療一體化。

表 1 目前已經上市和正在臨床試驗的載藥脂質體種類[2]

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南京東納生物科技有限公司專注于生物醫用納米材料與技術的研發,全面布局各種脂質體載藥平臺技術,以及脂質體延伸材料的定制服務。除了上述4種類型的脂質體,還包括磁性脂質納米顆粒、載雙藥或者多藥脂質體、熱敏脂質體、酸敏脂質體、脂質體的表面修飾以及診療一體化脂質體。

磁性脂質體是將磁性納米顆粒(磁性Fe3O4納米顆粒,)包封在脂質體內部,能夠實現磁共振成像示蹤及快速磁分離(高效磁分離柱,東納生物出品)。外層的脂質仍然可以包封脂溶性藥物,形成載藥磁性脂質體。磁性脂質體是一種新型物理靶向脂質體,也是磁導向藥物傳遞系統中的一種新型藥物載體,既具有磁流體性能,又具有脂質體功能。當進入人體后,利用體外磁場的效應可以引導藥物在體內定向移動和定位集中的靶向給藥,使其靶向性和專一性更強,診斷治療更加準確、快速,從而達到高效、速效、低毒的效果。如利用PEG化的高性能磁性Fe3O4納米顆粒作為磁共振造影劑,在小鼠腫瘤部位磁共振成像,評價腫瘤EPR被動靶向效果,從而指導納米藥物的用藥,同時還可以構建多功能診療體系。

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圖 3 磁性Fe3O4脂質納米顆粒經MRI描述腫瘤EPR效應

用于預測膠束藥物療效的示意圖(Nanoscale, 2018, 10, 1788)

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圖4 磁性脂質納米顆粒PEG化、熒光或藥物分子負載及表面偶聯特異性靶向分子

(Biomaterials 2014,35:9126; Nanoscale 2016, 8, 16902)

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載多藥脂質體是在脂質體內包封多種藥物,能夠結合多種藥物的復合作用機制,達到更好的治愈效果。水溶性的藥物一般包封在磷脂雙分子層內部水相空間中,而脂溶性藥物嵌入脂質層中。載多藥脂質體的包封率和載藥率根據不同的藥物分子和不同的磷脂脂質會有不同,總體上載藥量可以在最大載藥量以下調變。

功能性脂質體多利用功能性磷脂已達到特定的脂質體性質,如DPPC熱敏脂質體及PAE-PEG酸敏脂質體等。通常采用這種不同環境下產生相變的磷脂來包封藥物,體內給藥后在病變位置利用達到一定的相變條件,使得脂質體局部位置產生相變而加速釋藥,增加了藥物在靶區域的分布,降低了網狀內皮系統對脂質體的清除。如圖4酸敏脂質體根據脂質材料特性,不同pH下材料改性從而快速釋藥。

脂質體邊緣化的產品包括在不同的納米粒子表面進行磷脂PEG修飾以及在不同的脂質體表面修飾或包封其他組分。另外還可以根據客戶需求定制研發更多的納米技術解決方案。

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4 酸敏脂質體中不同pH的藥物釋放原理示意圖[3]

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參考文獻:

[1] Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, et al. Advances and challenges of liposome assisted drug delivery[J]. Frontiers in pharmacology, 2015, 6: 286.

[2] Bozzuto G, Molinari A. Liposomes as nanomedical devices[J]. International journal of nanomedicine, 2015, 10: 975.

[3] Liu Y, Busscher H J, Zhao B, et al. Surface-adaptive, antimicrobially loaded, micellar nanocarriers with enhanced penetration and killing efficiency in staphylococcal biofilms[J]. ACS nano, 2016, 10(4): 4779-4789.

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