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學術課堂: Nat Commun發表酸敏感納米藥物遞送系統,可改造胰腺癌微環境并提升療效

日期: 2019-03-11
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東納學術課堂:

Nat Commun發表酸敏感納米藥物遞送系統,

可改造胰腺癌微環境并提升療效


胰腺癌是一種惡性程度高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤,約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升,5年生存率<1%,是預后最差的惡性腫瘤之一,被稱為“癌中之王”。主要原因在于胰腺癌微環境具有結締組織過度增生、纖維化和血供貧乏的病理特征,這些障礙嚴重阻礙了臨床一線化療藥物的輸送和滲透。腫瘤微環境主要由間質細胞和細胞外基質(ECM)組成,其中活化的胰腺癌星狀細胞(PSC)大量分泌膠原、纖連蛋白以及基質金屬蛋白酶等細胞外基質,是胰腺癌微環境基質屏障的主要來源和關鍵因素,同時也為抗腫瘤治療提供了一個潛在的靶點。如何逆轉胰腺星狀細胞的活化狀態,從而調控胰腺癌微環境基質平衡,對胰腺癌治療至關重要。

這里東納生物學術專欄將為讀者回顧一篇2018年8月23日發表在Nature Communications上的文章“Reversal of pancreatic desmoplasia by re-educating stellate cells with a tumour microenvironment-activated nanosystem”(2018, 9 (1): 3390)。這是國家納米科學中心聶廣軍研究員、趙宇亮研究員、李一葉副研究員與博士生韓雪祥等合作的創新研究成果,是利用智能納米藥物遞送系統調控胰腺癌微環境并提升療效的代表性工作。文章構建了一個基于酸敏感PEG化陽離子聚合物(聚乙二醇-C=N-聚乙烯亞胺)包覆的金納米顆粒,作為腫瘤微環境響應的納米遞送系統,并利用該系統協同遞送全反式維甲酸(ATRA, PSCs沉默誘導劑)和靶向熱休克蛋白47 (HSP47,膠原特異性分子伴侶)的siRNA,從而實現對PSCs的調控。納米遞送系統可同時誘導PSCs沉默,抑制ECM增生,從而促進化療藥物吉西他濱向胰腺腫瘤的傳遞,顯著提高化療藥物的抗腫瘤效果。該策略通過靶向活化的PSCs來恢復均衡的基質功能,是一種很有前景的針對富含基質腫瘤的治療方法,可以有效提高化療和其他治療方式的療效。

東納學術課堂: 一種酸敏感的納米藥物遞送系統,通過改造腫瘤微環境有效逆轉胰腺癌纖維增生并提升療效

圖1 (a)酸敏感PEG化陽離子聚合物(聚乙二醇-C=N-聚乙烯亞胺)包覆的金納米顆粒以及靜電吸附荷負電的全反式維甲酸(ATRA)和HSP47 siRNA,從而構建智能納米藥物遞送系統;(b)納米遞送系統改造胰腺癌星狀細胞(PCSs)和調控基質平衡的示意圖。

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? ? ? ??研究者選擇了15nm(電鏡尺寸)的金納米顆粒作為載體,表面修飾巰基十一烷酸,水動力尺寸為19.3±1.2 nm,表面zeta電位為-35.7±1.7mV;為負載帶負電的藥物分子ATRA和siRNA,采用陽離子聚合物(聚乙烯亞胺,PEI)修飾金納米顆粒表面,為了增加穩定性,事先采用聚乙二醇(PEG)對PEI進行改性,并且在PEI和PEG之間引入席夫堿(-C=N-,具有酸敏感性)化學鍵,以賦予PEG分子具有酸敏感可卸載的特性。得到的[email protected]具有水動力尺寸41.5±2.7nm,表面zeta電位為+31.5±1.5mV。最后通過靜電吸附將ATRA和siRNA依次吸附到金納米顆粒表面的PEI上,得到的[email protected]/RA/siRNA具有水動力尺寸50.8±2.4 nm,表面zeta電位為+4.8 ±1.5 mV。ATRA負載量為18800個/顆粒,siRNA負載量為230個/顆粒。

構建的納米藥物遞送系統,具有如下特點和優勢:

l? PEI修飾的納米顆粒如果直接負載帶負電的藥物分子,最大的問題是經常導致顆粒聚集,從而增加肝脾吞噬截留,甚至難以靜脈注射給藥。PEG修飾很好地解決了這一問題,并且對負載的siRNA形成了很好的保護屏障,防止其體內遞送過程中的降解。

l? 水動力尺寸小于100nm,表面電荷接近中性,采用親水性和生物相容性極好的PEG2000對PEI進行改性形成顆粒外殼,使得納米遞送系統具有血液中循環時間長、不易被肝脾等器官截留,可通過腫瘤EPR(增強的滲透和滯留)效應實現被動靶向。這種設計確保了納米遞送系統能夠更多地累積到腫瘤組織。

l? 最大的設計優點在于在PEI和PEG之間引入了具有酸敏感特性的席夫堿化學鍵,當載藥納米遞送系統通過被動靶向到達腫瘤組織酸性微環境時,PEG自動卸載,尺寸變小,暴露出荷正電的PEI表面以及吸附的疏水性ATRA分子,這有利于促進血管周圍的星狀細胞的內吞,從而有效將藥物分子遞送到細胞內。

作為總結,該工作通過合理和優化的智能納米藥物遞送系統設計,同時解決了體內輸運和細胞內遞送的關鍵問題,為納米藥物設計提供了一種具有潛在應用價值的解決方案,值得借鑒和學習。

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